随时做好临床失败的准备，是研发创新药物的基本素质。毕竟，我们已经看过太多次从新药研发中死里逃生的故事了。

如今在大药企云集的口服SERD(雌激素受体降解剂)领域，再次得到验证。

日前，赛诺菲口服SERD雌激素联合用药临床失败。这是继3月份单药临床失败后的又一次失利。基于此，赛诺菲决定停止amcenestrant的所有临床试验。

这意味着赛诺菲在口腔SERD领域彻底认输。事实上，赛诺菲不是第一个在SERD领域失败的大制药公司，也不会是最后一个。

罗氏口服SERD也显示出危险的迹象。今年4月，其口服SERD临床失败。经历了多次失败后，欧乐尔SERD的未来充满了迷雾。

这是否会阻止包括方毅生物、山东罗欣、浙江海正和正腾康生物科技在内的国内种子选手进入游戏？

/ 01 /

掘金的“理想”之地

口服SERD引起制药公司的注意是可以理解的。毕竟它针对的是乳腺癌患者的最大亚型——HR+/her 2，达到68%。

HR指雌激素受体。当雌激素受体在癌细胞表面表达时，可以定义为HR+。

雌激素受体可以调节许多生理过程，如细胞生长、增殖、发育和分化。当雌激素受体被癌细胞利用时，就成了癌细胞增殖的“帮凶”。因此，癌细胞表面雌激素受体的降解或抑制可以抑制肿瘤的生长。

内分泌治疗是HR+/her 2-乳腺癌的主要治疗方法。选择性雌激素受体降解剂(SERD)虽然不是首选，但作用重要，市场规模也不小。

只有一种氟维司群被批准用于SERD。专利到期前，年销售额超过10亿美元，一鸣惊人。但是氟维司群的缺点是显而易见的:

首先，氟维司群的给药方式是肌肉注射，每个月都需要在医院注射，患者依从性差。

其次，目前批准的氟维司群剂量是500毫克。使用更高剂量的氟维司群可以实现更好的雌激素降解，但是肌肉注射的给药途径限制了加入氟维司群的可能性。

最后，氟维司群对ESR1突变患者的疗效并不好。

因此，如果能改进氟维司群的缺点，研制出生物利用度更高、受体降解能力更强的口服SERD，必将获得丰厚的回报。

此前，杰富瑞(Jefferies)的分析师预测，如果能成功推出，欧乐尔SERD的市值至少在70亿至80亿美元之间。

同样，赛诺菲、罗氏、阿斯利康、礼来等全球制药公司也加入了口服SERD的研究。

/ 02 /

现实中的巨型屠宰场

然而理想很丰满，现实很骨感。今天的口头SERD不仅没有让巨人挖到金子，反而成了巨人的墓地。

大型制药公司赛诺菲受口服SERD的影响最大。

今年3月，赛诺菲宣布，与单一药物内分泌治疗相比，SERD口服药物amcenestrant治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究未能达到无进展生存期的主要终点。

但当时的临床失败并没有完全判amcenestrant死刑。虽然单药失败，但还有联合治疗这根救命稻草。

赛诺菲表示，还将探索amcenestrant在不同肿瘤特征、不同标准的早期乳腺癌患者中的疗效。

好景不长。8月17日，赛诺菲宣布，在名为AMEERA-5的III期临床试验中，amcenestrant联合CDK4/6抑制剂palbociclib未能达到晚期ER+/HR2-乳腺癌患者的预定使用限制。

这也终结了amcenestrant的研发。赛诺菲心灰意冷，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。

对赛诺菲来说，amcenestrant在RD的失败影响不小。毕竟amcenestrant是赛诺菲率先研发的六大产品之一，也被视为赛诺菲肿瘤管道的潜在压舱石。

现在，未来压舱石崩塌，赛诺菲股价也暴跌。截至8月17日收盘，赛诺菲股价下跌5.87%。

赛诺菲并不是口腔SERD领域的第一个失败者。在此之前，阿斯利康和恒瑞医药等制药公司都消失了。

不会是最后的输家。无独有偶，今年4月，罗氏在一季度财报中披露，SERD药物Giredestrant在治疗乳腺癌的II期临床试验中未能达到提高无进展生存期的主要终点。

罗氏并没有因为这次失败而切断Giredestrant管道。目前，Giredestrant正在进行另外两个III期试验，一个是联合辉瑞的哌拉西林一线治疗转移性乳腺癌，另一个是早期乳腺癌的辅助治疗。

前面有失败的经历，赛诺菲失败的阴影无疑让Giredestrant的未来迷雾重重。

/ 03 /

赢家也什么都没得到

当然，也有口服SERD药物开发成功的例子，但这也是“偶然的”。

2021年12月，Radius公布了口服SERD药物Elacestrant的临床III期数据:

与标准治疗组相比，Elacestrant将普通人群和ESR1突变患者的中位无进展生存期从1.91个月延长至2.79个月，并显著降低了30%的疾病进展或死亡风险。

与标准治疗组相比，ESR1突变患者的中位无进展生存期从1.87个月延长至3.78个月，疾病进展或死亡的风险显著降低45%。

Elacestrant已于6月向FDA提交了一种新药的上市申请，用于治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。

尽管Elacestrant成为了第一个比氟维司群疗效更高的口服SERD药物，但投资者并不买账。Elacestrant的临床数据公布后，Radius股价下跌了44.3%。

由于Elacestrant在入组患者中要求极为严格，患者需要接受1-2行内分泌治疗，化疗次数少于1次。

并且在入选的患者中，47.8%携带ESR1突变的患者，这可能导致Elacestrant只能用于ESR1突变的患者。

这群患者要小很多，所以Elacestrant的想象力空大大降低。

另外，从临床数据来看，虽然Elacestrant已经达到了临床终点，但在普通人群中只给患者带来了不到一个月的生存时间延长。这对患者是否有临床价值仍有争议。

今年6月，Radius以8.9亿美元被私有化。看来，即使Elacestrant已经抢占了先发优势，但实力还不够硬，仍然得不到投资者的认可。

/ 03 /

后来者何去何从？

虽然口服SERD药物充满变数，但仍有许多玩家蓄势待发。

在海外，阿斯利康的AZD-9833和礼来的LY3484356已经开始了三期临床研究。在中国，RD进展较快的方毅生物也进入了第一临床阶段。

然而，对于这些玩家来说，他们不得不面对一个现实的问题。欧乐SERD的未来还有前途吗？

从RD的角度来看，虽然赛诺菲的折戟并不代表它为欧乐尔SERD画了一个问号。但对于后来者来说，势必会很不安。

对于很多药企来说，是像Radius一样抱团求成，还是像罗氏、赛诺菲一样坚持到底，也是一个需要深思的问题。

退一步讲，即使欧乐SERD能在国内上市，其后续商业化预期也要打一个问号。

原因是目前氟维司群专利期已过，国内郑达天晴、豪森药业的仿制药已陆续上市。在价格上，口服SERD的优势并不比氟维司群大。

目前第一次成功的Elacestrant效果并不比氟维司群高多少。这种情况下，患者是愿意选择价格更优惠的85分产品，还是90分的高价产品，不得而知。

打铁还需自身硬，口服SERD的未来最终取决于制药公司能在多大程度上增加其口服SERD效应。